Рак возникает в результате комбинации спонтанных мутаций, возникающих с возрастом – назовем это "невезением" – и воздействия канцерогенов окружающей среды, таких как табак, ультрафиолетовое излучение или иногда вирусы. Но вопрос об относительном влиянии удачи по сравнению с более явными причинами вызывает активные дискуссии на протяжении многих лет.

Это различие имеет значение из-за его влияния на профилактику рака: если рак в основном вызван воздействием токсинов, то усилия общественного здравоохранения должны быть направлены на стратегии по предотвращению этого воздействия. Но если рак в основном является результатом случайных мутаций, то для его предотвращения мало что можно сделать, и вместо этого усилия должны быть направлены на его скорейшее выявление и лечение.

На сегодняшний день группа исследователей разрешила этот непрекращающийся спор с математической точностью. Биостатистик и специалист по эволюционной биологии Джеффри Таунсенд (Jeffrey Townsend) и Винсент Каннатаро (Vincent Cannataro) из колледжа Эммануэль (Emmanuel College), а также Джеффри Манделл (Jeffrey Mandell) из Йельского университета разработали метод, основанный на эволюционных моделях естественного отбора в диких популяциях, чтобы определить, насколько каждая так называемая точечная мутация, или изменение одной буквы ДНК, в опухоли способствует ее росту.

Внутри опухоли обычно имеется множество генетических мутаций, но только небольшая часть из них "управляет" раковым ростом. Остальные являются безвредными "пассажирскими" мутациями. Используя предыдущие знания о специфических мутациях, вызванных воздействием канцерогенов, таких как табачный дым или ультрафиолетовый свет, исследователи смогли оценить, какая доля разрушительных мутаций была вызвана канцерогенами, а какая – возникла в результате случайных изменений в ДНК, происходящих во время нормального деления клеток.

В исследовании, опубликованном 26 апреля 2022 года в журнале Molecular Biology and Evolution, ученые использовали этот метод для изучения причин точечных мутаций в 24 основных типах рака. Для каждого типа они смогли оценить, сколько мутаций, вызывающих рак, связано с "невезением". Подтверждая результаты эпидемиологических исследований, они обнаружили, что меланомы, рак легких, мочевого пузыря и шейки матки в основном связаны с воздействием канцерогенов, таких как ультрафиолет и табак, тогда как опухоли головного и спинного мозга, называемые глиомами, и опухоли простаты, называемые аденокарциномами, в основном являются результатом внутренних мутаций, накапливающихся с возрастом.

Исследование "является шагом вперед, поскольку позволяет лучше оценить конкретный вклад агента – курения, ультрафиолета и т.д. – в фактическое возникновение мутаций", – говорит Джеймс ДеГрегори (James DeGregori), исследователь рака в Медицинской школе Университета Колорадо, который не принимал участия в исследовании. Допустим, у вас есть рак легкого с пятью мутациями-драйверами и вы можете сказать: "Эти три явно имеют признаки курения, поэтому они были вызваны непосредственно курением".

"В течение многих лет было много ошибочных подходов, – говорит исследователь рака и онколог Рамин Берухим (Rameen Beroukhim) из Института рака Дана-Фарбер, который не участвовал в новом исследовании, – потому что люди предполагали, что часто мутировавшие гены в данном типе рака должны способствовать развитию рака, но потом выяснялось, что эти мутации были просто пассажирами. Было важно понять характерные признаки различных мутационных процессов, но в терапевтическом плане Берухим и его коллеги заинтересованы в небольшом подмножестве мутаций, которые вызывают рост рака.

По этой причине было трудно определить окончательные причины возникновения того или иного вида рака. До сих пор обсуждались факторы риска (оцененные по средним популяционным показателям), которые могли способствовать развитию опухоли. Таунсенд говорит, что новый подход его команды может быть использован для установления непосредственных причин мутаций в опухоли конкретного пациента и, таким образом, дает более точный ответ на один из самых сложных вопросов, с которым сталкиваются пациенты и врачи после постановки диагноза рака: "Почему я?"

Один из нюансов исследования заключается в том, что исследователи рассматривали только мутации в отдельных буквах, или нуклеотидах, ДНК, а не крупные перестройки хромосом или увеличение количества копий гена, которые часто происходят в клетках, когда они становятся раковыми. Причина в том, что у исследователей не было возможности количественно оценить селективный эффект этих крупных мутаций в своих эволюционных моделях, хотя сейчас они работают над методами решения этой проблемы.

Эти крупные мутации не являются маловажными в геномах раковых клеток: в некоторых видах рака один из каждых 10 миллионов нуклеотидов подвергается точечной мутации, а один из каждых трех участвует в хромосомных перестройках или увеличении числа копий, говорит Берухим. Тем не менее, пока неясно, насколько эти большие перестройки способствуют росту рака, поскольку их количество еще не определено для отдельных видов рака.

Таунсенд признает, что полученные результаты ограничены, поскольку они не учитывают эти большие изменения в геноме. Возможно, говорит он, что процент точечных мутаций, вызванных воздействием окружающей среды, в отличие от внутренних факторов, примерно одинаков для других типов мутаций, поэтому выводы будут в основном такими же. Но эта гипотеза еще должна быть подтверждена. "Мы будем выяснять это в будущем, а это наш первый способ добиться этого", – говорит Таунсенд.

Кроме того, определение причинно-следственной связи в онкологии остается сложной задачей. Если мутация, вызывающая рак, не имеет признаков воздействия канцерогена, это не означает, что канцероген не способствовал развитию рака; это означает, что он не способствовал развитию мутации, указывает ДеГрегори. Воздействие окружающей среды могло косвенно способствовать развитию рака, изменив среду мутировавшей клетки, утверждает он. Например, курение изменяет среду в легких курильщика, поэтому мутировавшая клетка в этом легком будет вести себя иначе, чем та же клетка в легком здорового некурящего человека. Окружение клетки влияет на ее поведение и способность к размножению.

Таунсенд согласен с тем, что этот контекст важен: точно так же, как ожирение, физические упражнения или употребление алкоголя могут напрямую не вызывать (или предотвращать) мутации, тем не менее, эти факторы изменяют метаболическую среду в организме и тем самым изменяют риск развития рака. В будущей работе необходимо будет учитывать этот более широкий контекст. Будущая работа также будет охватывать больше типов рака по мере секвенирования и получения доступных геномов рака.

Несмотря на эти ограничения, этот новый метод может дать представление об извечной проблеме устойчивости рака к лечению: часто опухоль сначала отвечает на лечение, но через некоторое время возвращается. Это происходит потому, что многие химиотерапевтические препараты сами по себе являются мутагенными. Предполагается, что мутации будут более разрушительными для раковых клеток, которые не могут восстановить свою ДНК, чем для здоровых клеток. Но некоторые из этих мутаций, вызванных лечением, могут позволить опухоли выработать устойчивость к лечению. Таунсенд и его коллеги недавно использовали свою эволюционную модель, чтобы точно определить, какие мутации, вызванные лечением данной опухоли, ответственны за устойчивость к этому лечению, что позволяет определить, какие комбинации или последовательности методов лечения следует использовать или избегать.

Способность метода рассматривать причины возникновения рака на уровне отдельных пациентов – что было невозможно ранее – означает, что он может быть чрезвычайно полезен в судебных делах, говорят исследователи. Например, обычно очень трудно доказать, что совокупность случаев заболевания раком в обществе была вызвана воздействием загрязнения окружающей среды или токсичных отходов, расположенных поблизости. Но использование этого метода для изучения опухолей раковых больных может установить причинно-следственную связь между воздействием и опухолью конкретного пациента, что может иметь последствия для юридической ответственности.

"Если бы подобные данные были доступны в то время, когда шли судебные процессы по табачным делам, это могло бы быть невероятно полезным, поскольку можно было бы сказать: "Вот признаки табакокурения на опухолях всех этих пациентов; вы не можете сказать, что это просто какой-то побочный эффект", – говорит Таунсенд. "Приятно иметь прямую связь между самой опухолью и мутагенами, которые ее вызвали".

Вивиан Калье